ЦИНАКАЛЦЕТ (CINACALCET)

Синонимы

Мимпара (Mimpara).

Состав и форма выпуска

Цинакалцета гидрохлорид (соответств. содержанию цинакалцета). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [33,06 мг (30 мг), 66,12 мг (60 мг); 99,18 мг (90 мг)].

Фармакологическое действие

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции ПТГ. Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность рецепторов к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после приема цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема дозы, что соответствует C„U1, цинакалцета. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 р/сут.

Уровень ПТГ в клинических исследованиях препарата измерялся в конце интервала дозирования. После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал уровни ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии ПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе.

Однако для пациентов с ПН в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с хронической болезнью почек, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими терминальную стадию ПН, получающими цинакалцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак составляла около 20-25%. Прием вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

Связывание с белками плазмы — 97%. Vd — 1000 л. Метаболизируется, преимущественно, при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1А2 до неактивных метаболитов.

Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других изоферментов (в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Т1/2 в начальной фазе составляет 6 ч, в конечной фазе — от 30 до 40 ч. Метаболиты, в основном, выводятся почками — 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

Показания

– вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе;
– гиперкальциемия у пациентов с карциномой паращитовидных желез;
-в составе комбинированной терапии с препаратами, связывающими фосфаты и/или витамин D.

Применение

Препарат рекомендуется принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей. Таблетки следует принимать целиком. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 30 мг 1 р/сут.

Коррекцию дозы следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы 180 мг 1 р/сут, при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается требуемый уровень ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 ммол/л).

Определение уровня ПТГ следует проводить не раньше чем через 12 ч после приема препарата. При оценке уровня ПТГ необходимо придерживаться современных рекомендаций. Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 нед после начала терапии или коррекции дозы.

При приеме поддерживающей дозы мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно раз в 1 -3 мес. Сопутствующую терапию с использованием препаратов, связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.

Побочное действие

На ПС: тошнота, рвота, анорексия; диспепсия, диарея.
На ЦНС и периферическую НС: головокружение, парестезии.
Со стороны ОДС: миалгия.
Со стороны ЭС: снижение уровня тестостерона.
Дерматологические реакции: сыпь.
АР: реакции гиперчувствительности.
Прочие: астения, гипокальциемия, артериальная гипотензия и/или усугубление сердечной недостаточности.

Противопоказания

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода или ребенка.

Цинакалцет выделяется с грудным молоком у крыс в период лактации, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия (возможны парестезии, миалгии, судороги, тетания и конвульсии).

Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, мониторировать симптомы гипокальциемии. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке.

Взаимодействие с другими лекарствами

Цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием ингибиторов фермента (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов активности этого фермента (рифампицин) может приводить к повышению концентрации цинакалцета, требуется коррекция дозы препарата.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакалцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1А2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих.

Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1А2 (флувоксамина, ципрофлоксацина). Фармакокинетика цинакалцета не изменялась при одновременном применении с кальция карбоната, севеламером, пантопразолом. Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6.

Если ЛС, метаболизирующиеся CVP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора доз (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребоваться коррекция их дозы при одновременном приеме с препаратом. При одновременном приеме цинакалцета в дозе 90 мг 1 р/сут с дезипрамином (метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина у пациентов с активным метаболизмом CVP2D6.

Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и фактор VII). Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1А2 или CYP2C9 у человека.
Справочник ЛС

  • 4883