ДЕЦИТАБИН (DECITABINE)

Синонимы

Дакоген (Dacogen).

Состав и форма выпуска

Децитабин. Лиофилизатдля приготовления раствора для инфузий (в 1 фл. — 50 мг, 1 г).

Фармакологическое действие

Децитабин — противоопухолевый препарат, оказывающий цитотоксическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы. Чтобы эффект децитабина проявился максимально. Преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза также могут быть результатом эффектов децитабина.

Фармакокинетика

Cmax составляет 0,459±0,100 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — около 1%. Vd — 4,59±1,42 л/кг. Т1/2 — 35-40 мин.

Основной путь метаболизма — деаминирование цитидин-деаминазой в печени, гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Не является субстратом цитохрома Р450. Выводится с мочой в виде метаболитов, незначительно в неизмененном виде (1%).

Показания

Миелодиспластический синдром всех типов.

Применение

Рекомендуемая доза 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными средствами. Циклы повторяют каждые 6 нед. Следует провести
минимум 4 цикла, возможно потребуется более длительное лечение.

Побочное действие

На СК: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
На ПС: тошнота, рвота, потеря аппетита, стоматит, диарея, иногда — запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и
увеличение концентрации билирубина в плазме, асцит, боль в животе.
АР: сыпь, зуд, редко — шелушение, везикулезная сыпь и экзема.
На ДС: кашель, фарингит, хрипы в легких, пневмония, гипоксия.
На ЦНС: головная боль, головокружение, гипотензия, бессонница, спутанность сознания, летаргия.
Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, целлюлит, простой герпес, озноб, миалгия, артралгия, боль в пояснице, гиперурикемия,
гипергликемия, гипоальбуминемия, гипо- или гиперкалиемия, гипомагниемия, экхимозы, петехии, бледность кожных покровов, отеки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату. Беременность, период лактации.

Передозировка

Симптомы: введение препарата в высоких дозах (например, 300 мг/м2/ сут в течение 3 дней, циклами по 6 нед) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У пациентов, получавших препарат в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарствами

Формальных исследований лекарственного взаимодействия с другими ЛС не проводилось. Децитабин метаболизируется цитидиндеаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т. к. Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ).

Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало ( менее 1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови. Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов.

Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

• 1358