ТРАБЕКТЕДИН (TRABECTEDIN)

Синонимы

Йонделис (Yondelis).

Состав и форма выпуска

Трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов). Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (в 1 фл. — 1
мг).

Фармакологическое действие

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate.

Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией. Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки.

Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Фармакокинетика

Т1/2 — 180 ч. Vd более 5000 л. Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина. Выводится с мочой и калом (58 и 5,8%, соответственно).

Показания

Препарат предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана, в основном, у больных с липосаркомой и лейомиосаркомой.

Применение

Трабектедин вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии, с целью профилактики рвоты, а также с возможным гепатопротекторным действием.

При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Рекомендуемая
начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 нед. Дозы подбираются индивидуально.

Побочное действие

— тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, боли в области печени, запор, диарея, стоматит, боль в животе, анемия;
— лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная невропатия/парестезии, головокружение, бессонница, снижение АД, приливы крови, одышка, кашель, алопеция, миалгия, артралгия, боль в пояснице;
— повышение уровня КФК в крови, повышение уровня альбумина в крови, обезвоживание, гипокалиемия, слабость, повышенная утомляемость, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций, повышение уровня креатинина в крови.

Летальный исход в результате побочных явлений был у 1,9% пациентов. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, ПН и рабдомиолиз.

Взаимодействие с другими лекарствами

Поскольку трабектедин метаболизируется, в основном, CYP3A4, то одновременное применение ингибиторов этого фермента, например кетоконазола, флуконазола, ритонавира или кларитромицина, может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.

Аналогично — применение активаторов этого фермента, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может снижать уровень системного воздействия трабектедина. Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp).

Одновременное применение ингибиторов Р-gp, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлено. В таких ситуациях следует проявлять осторожность.

  • 1466