ТЕМОЗОЛОМИД (TEMOZOLOMIDE)

Синонимы

Темодал (Temodal).

Состав и форма выпуска

Темозоломид. Капсулы (5 мг, 20 мг, 100 мг, 250 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру. В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускаютмеханизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Прием препарата вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость. Vd не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%).

Быстро выводится из организма с мочой. Т1/2 из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Выводится, преимущественно, почками в виде метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Показания

Злокачественные глиомы (в т. ч., мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Применение

Индивидуальное, в зависимости от возраста и предшествующей химиотерапии. С осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек, больным пожилого возраста, детям и подросткам.

Ограничения к применению

Возраст до 3 лет при мультиформной глиобластоме и до 18 лет при злокачественной меланоме (эффективность и безопасность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (отсутствует клинический опыт), при необходимости назначения следует предупредить пациентку о возможном риске для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (сведения о проникновении в грудное молоко отсутствуют).

Побочное действие

Снижение сопротивляемости инфекциям: кандидоз полости рта, другая инфекция, herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы.

Со стороны СК и лимфатической системы: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, петехии.
На ССС: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки, т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.
Со стороны ДС: кашель, одышка, пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны НС: головная боль, судороги, беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, парестезии, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны ЭС: кушингоид.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки, молочных желез: алопеция, сыпь, сухость кожи, кожный зуд, эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, боль в молочной железе, отек лица.

Со стороны ОДС: артралгия, мышечная слабость, миалгия, мышечно-скелетные боли, боль в спине, миопатия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы: ухудшение слуха, звон в ушах, глухота, боль в ухе, головокружение.

На ПС: анорексия, запор, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны иммунной системы: АР, включая анафилаксию.
Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное
кровотечение, вагинит.
Со стороны организма в целом: усталость, лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, астения, ухудшение состояния, озноб.

Противопоказания

Тяжелая миелодепрессия, беременность, лактация, повышенная чувствительность к темозоломиду или дакарбазину. Темозоломид может вызывать сонливость и чувство усталости и поэтому отрицательно влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Лечение начинают, если число нейтрофилов не менее 1,5·109/л, тромбоцитов – не менее 100·109/л.

Обязателен клинический анализ крови до начала и во время терапии: на 22-й день, т.е. на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее 48 ч после этого дня) и далее 1 раз в неделю, пока число нейтрофилов не достигнет 1,5·109/л, а число тромбоцитов – 100·109/л.

При числе нейтрофилов менее 1,0·109/л или тромбоцитов менее 50·109/л в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшение дозы в следующем цикле (минимальная рекомендованная доза – 100 мг/м2).

Женщинам детородного возраста, а также мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные противозачаточные средства. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения ввиду возможного риска необратимого бесплодия.

С осторожностью применять у больных старше 70 лет (повышен риск развития нейтро- и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек. При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой. Опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Особые указания

Антиэметики принимают до или после приема темозоломида. При наличии сильной рвоты (более 5 приступов в течение 1 сут) необходимо предварительное проведение антиэметической терапии.

Передозировка

Симптомы: нейтропения, тромбоцитопения (при разовом приеме в дозах 1000 мг/м2 и более).
Лечение: поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарствами

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

Прием препарата совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других ЛС маловероятен.

  • 2610