СУНИТИНИБ (SUNITINIB)

Синонимы

Сутент (Sutent).

Состав и форма выпуска

Сунитиниба малат. Капсулы твердые желатиновые (16,7 мг, что соответствует содержанию сунитиниба 12,5 мг; 33,4 мг, что соответствует содержанию сунитиниба 25 мг; 66,8 мг, что соответствует содержанию сунитиниба 50 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (более 80), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFP, VEGRF2 и KIТ) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения Сmax составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба. Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95 и 90%, соответственно. Vd — 2230 л.

Метаболизм сунитиниба осуществляется, в основном, изоферментом CYP3A4, в результате чего образуется основной активный
метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

Cmax сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14-му дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9-101 нг/мл.

При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено. Т1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч, соответственно.

Сунитиниб выводится, в основном, с калом — 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Показания

— гастроинтестинапьные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или
непереносимости;
— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Применение

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Таким образом, полный цикл терапии составляет 6 нед.

Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день. В зависимости от индивидуальной переносимости, доза может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг.

Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней ACT и/или АЛТ, превышающих ВГН до 2,5 раз, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания до 5 раз коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

На ССС: повышение АД; понижение фракции выброса левого желудочка, венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); СН, застойная СН, нарушение функции левого желудочка; удлинение интервала Q-T, мерцание и трепетание предсердий типа «пируэт».

На ПС: извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость и боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; панкреатит; желудочно-кишечные перфорации.

Со стороны ЦНС: головная боль; головокружение, парестезии, бессонница или по вышенная сонливость, депрессия.
Со стороны ДС: носовое кровотечение; одышка, гортанно-глоточные боли.

Со стороны МС: хроматурия (изменение окраски мочи).
Со стороны ОДС: боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Со стороны ЭС: гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.
Со стороны СК: анемия, нейтропения, тромбоцитопения; лейкопения.
Дерматологические реакции: изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь(эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; изменение цвета волос, сухость кожи, эритема, алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Прочие: астения, повышенная утомляемость; повышение уровня липазы в сыворотке крови, слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение в сыворотке крови уровня КФК и уровня амилазы; кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Противопоказания

— беременность; период лактации;
— детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена);
— повышенная чувствительность с сунитинибу или другим компонентам препарата.

Передозировка

Лечение:симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.

Взаимодействие с другими лекарствами

При одновременном применении сунитиниба малата с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно увеличение концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита.

При одновременном применении сунитиниба с индукторами CYP3A4 (рифампином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем и др.) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

  • 2708