СОРАФЕНИБ (SORAFENIB)

Синонимы

Heкcaвap(Nexavar).

Состав и форма выпуска

Сорафениба тозилат. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (274 мг, что соответствует содержанию сорафениба 200 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-P).

Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Фармакокинетика

После приема препарата внутрь биодоступность составляет 38-49%. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному накоплению по сравнению с приемом однократной дозы.

Связывание с белками плазмы крови — 99,5%. Метаболизируется в печени путем окисления с участием изофермента CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1А9 с образованием активных (сорафениба пиридин N-оксид) и неактивных метаболитов. Т1/2 — 25-48 ч.
Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с калом (77%) и мочой (19%) в течение 14 дней.

Показания

— метастатический почечно-клеточный рак;
— печеночно-клеточный рак.

Применение

Рекомендуемая суточная доза составляет 800 мг (4 таб по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 таб 2 р/сутки), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза может быть снижена до 400 мг 1 р/сут.

Рекомендуется снижение дозы при развитии кожной токсичности (по разработанной схеме). Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется. У больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд—Пью коррекции дозы препарата не требуется.

Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд—Пью не изучено. При легких, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы не требуется. Использование сорафениба у больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.

Побочное действие

Со стороны СК: лимфопения; лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
На ССС: кровотечения (в т. ч., кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; приливы крови к лицу; гипертонический криз, ишемия миокарда и/или ИМ, застойная СН.
Со стороны ДС: охриплость; ринорея.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны ПС: диарея, тошнота, рвота, боли в животе; стоматит, сухость слизистой оболочки ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.

Со стороны НС: периферическая сенсорная невропатия, обратимый энцефалопатический синдром, депрессия, звон в ушах.
Со стороны ОДС: артралгия, миалгия.
Со стороны репродуктивной функции: эректильная дисфункция; гинекомастия.
Со стороны ЭС: гипотиреоз.
АР: кожные реакции, крапивница.
Лабораторные показатели: гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; транзиторное повышение уровня трансаминаз (ACT, АЛТ); дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.
Прочие: повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т. ч., боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; присоединение вторичных инфекций.

Противопоказания

Беременность; период лактации; детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены); повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при кожных заболеваниях, АГ, повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном ИМ, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Передозировка

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к сорафенибу неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарствами

Препараты, индуцирующие активность CVP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Клинические фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. Не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению Сmax доксорубицина в плазме крови на 21%.

При одновременном назначении иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение Cmax SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120 и на 26-42%, соответственно.

Клиническое значение данных наблюдений неизвестно. При совместном назначении доцетаксела отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение С max доцетаксела на 16-32%. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном лечении сорафенибом и доцетакселом.

  • 4150