ПОЗАКОНАЗОЛ (POSACONAZOLE)

Синонимы

Ноксафил (Noxafil).

Состав и форма выпуска

Позаконазол (микронизированный). Суспензия для приема внутрь (в 1 мл — 40 м г).

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14а-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам.

Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (в т. ч. штаммов С. albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, С. glabrata и С. kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, С. lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus (в т. ч. изолятов Aspergillus, резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В).

Позаконазол, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida, Mucor, Rhizopus, Rhizomucor). В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus (A. fumigatus, Aflavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis), Cryptococcus neo-formans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor, Rhizopus.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guiltiermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. li-polytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia, Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium, Trichophyton. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.

Фармакокинетика

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет в среднем от 3 до 5 ч. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола (по 400 мг 2 р/сут) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. При приеме после еды усвоение увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза. Vd — 1114 л. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата. Метабол из ируется с образованием глюкуронидных конъюгатов позаконазола и небольшой части окисленных (через-Р450) метаболитов. Т1/2 — 35 ч (от 20 до 66 ч). Выводится преимущественно через кишечник (77%, 66% в виде активного вещества). Почками элиминируется около 14% (преимущественно в виде метаболитов).

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров; инвазивные грибковые инфекции (инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу или при непереносимости этих ЛС; инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу или при непереносимости этих ЛС); зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым ЛС или при их непереносимости; фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В или при его непереносимости; хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу или при его непереносимости; кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу или при непереносимости этих ЛС.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).
Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Применение

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать. Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 мг (5 мл) 3 р/сут.

Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500 клеток/мкл.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым ЛС или при непереносимости других противогрибковых ЛС назначают по 400 мг (10 мл) 2 р/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения. Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 мг (5 мл) 1 р/сут — в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 р/сут в течение последующих 13 дней.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу, назначают по 400 мг (10 мл) 2 р/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения. Увеличение дозы более 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Побочное действие

Со стороны С/С: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточненные).
Со стороны иммунной системы: АР, синдром Стивенса—Джонсона, реакции повышенной чувствительности.
Со стороны ЭС: надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.
Со стороны ЦНС: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, судороги, невропатия, гипестезия, тремор, психоз, депрессия, обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия.
Со стороны органа зрения: расплывчатое зрение, диплопия, скотома.

Со стороны органа слуха: нарушение слуха.
На ССС: удлинение интервала Q-Tc/QT, отклонения в ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД, желудочковая тахикардия (в т. ч. типа «пируэт»), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, СН, ИМ, НМК, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Со стороны ДС: легочная гипертензия, интер-стициальная пневмония, пневмонит.
На ПС: анорексия, рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочную фосфатазу, ГГТ), изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, повреждение гепатоцитов, желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).

Дерматологические реакции: сыпь; нечасто — алопеция, везикулярная сыпь.
Со стороны ОДС: боль в спине.

Со стороны МС: ПН (в т. ч. острая), повышение уровня креатинина в крови, интерстициальный нефрит, почечный ка-напьцевый ацидоз. Со стороны половой системы: нарушения менструального цикла, боль в молочной железе.

Со стороны лабораторных показателей: изменение сывороточных концентраций других ЛС.
Прочие: лихорадка, астения, утомление, нарушение электролитного баланса, гипергликемия, отек, слабость, боль, озноб, недомогание, отек языка, отек лица.

Противопоказания

Беременность, период лактации, совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма), совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цисапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала Q-Tc и, в редких случаях, развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»), совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза), повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала Q-Tc, при кардиомиопатии, особенно в сочетании с СН, синусовой брадикардии, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с ЛС, удлиняющими интервал Q-Tc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Взаимодействие с другими лекарствами

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут, соответственно, повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме. Эфавиренз, рифабутин снижают Сmах в плазме и AUC для позаконазола.

Следует избегать совместного применения позаконазола с эфавирензом и рифабутином. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон снижают концентрацию в крови позаконазола, следует избегать совместного применения позаконазола с этим препаратами. Позаконазол является ингибитором CYP3A4, следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин) пациентам, получающим позаконазол, при необходимости следует корректировать дозу этих препаратов. Позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных СД, получающих препараты суль-фонилмочевины и позаконазол.
Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т. к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме с последующим удлинением интервала Q-T и, в редких случаях, развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению — эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано. Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, сивастатин, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, повышается риск развития рабдомиолиза.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, что повышает риск развития нефротоксических реакций циклоспорина и требует снижения его дозировки.

Позаконазол повышает концентрацию такролимуса, сиролимуса и их токсичность, доза последних должна быть снижена. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), ингибиторы ВИЧ-протеазы — являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает содержание этих препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Позаконазол повышает концентрацию и увеличивает Т1/2 мидазолама, что требует коррекции дозы последнего.
Справочник лекарств

  • 4037