ПЭГАСПАРГАЗА (PEGASPARGASE)

Синонимы

Онкаспар (Oncaspar).

Состав и форма выпуска

Пэгаспаргаза. Раствор для в/м и в/в введения (в 1 мл — 750 ME, 1 фл. 5 мл — 3750 ME). Активность онкаспара определяется в международных единицах L-аспарагиназы.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Пэгаспаргаза — L-аспарагиназа, модифицированная путем конъюгации с монометоксиполиэтиленгликолем (PEG). L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин из-за отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика

Т1/2 при в/в введении составляет 315-588 ч (в среднем 10,5 дней). На Т1/2 не влияют доза или кратность введений, возраст, пол, площадь поверхности тела, функция печени и почек. Истинный Va эквивалентен установленному объему плазмы.

Уровень L-аспарагиназы в плазме измерялся в течение 15 дней после первого введения препарата. Путь выведения не установлен. Фермент не определяется в моче.

Показания

В комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых, при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.

Применение

Рекомендуемая доза препарата составляет 2500 МЕ/м2 каждые 14 дней. Детям с площадью поверхности тела более 0,6 мгвводят 2500 ME /м2 каждые 14 дней, детям с площадью поверхности тела менее 0,6 м2 вводят 82,5 МЕ/кг массы тела. Препарат вводят в/м или в/в.

Предпочтительным является в/м введение из-за снижения риска развития гепатотоксичности, коагулопатии, гастроинтестинальных и почечных расстройств, по сравнению с в/в введением.

При в/в введении вводят капельно в течение 1-2 ч в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. При в/м введении одномоментно вводимый объем препарата не должен превышать 2 мл для детей и 3 мл для взрослых. При необходимости введения большего объема препарата следует делать несколько инъекций в разные места.

Обычно препарат используется в сочетании с другими цитостатиками. В режиме монотерапии препарат применяют лишь при невозможности по каким-либо причинам использовать другие препараты, входящие в схемы комбинированного лечения. При достижении ремиссии должна назначаться соответствующая поддерживающая терапия. Препарат может использоваться как часть поддерживающего режима.

Препарат обладает раздражающим свойством при контакте, поэтому раствор должен готовиться и применяться с осторожностью. Рекомендуется использовать перчатки. Необходимо избегать вдыхания паров или контакта с кожей и слизистой оболочкой, особенно с глазами. При контакте — немедленно промыть водой в течение 15 мин.

Побочное действие

Реакции гиперчувствительности могут быть острыми или носить отсроченный характер и проявляться в виде острой анафилаксии, бронхоспазма, диспноэ, артрапгии, эритемы, инфильтрации, напряжения, отека, боли и воспаления в месте инъекции, отека губ, озноба, повышения температуры и кожной сыпи.

На ПС: панкреатит, иногда фульминантный и фатальный, повышение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, повышение АЛТ и ACT, билирубина (прямого и непрямого), желтуха, асцит и гипоальбуминемия, сопровождающаяся периферическими отеками. Эти явления обычно нормализуются при окончании терапии.

Отмечены жировое перерождение печени и печеночная недостаточность, гепатомегалия, снижение или повышение аппетита, запоры, диарея, диспепсия, метеоризм, боли в животе, воспаление слизистой оболочка ЖКТ, гепатомегалия, повышение гамма-глютаминтранспептидазы, тяжелый колит, тошнота, рвота.

Со стороны свертывающей системы крови: гипофибриногенемия, ДВС-синдром, удлиненние протромбинового времени, удлинение парциального тромбопластинового времени, снижение антитромбина III. Наблюдались также тромбозы поверхностных и глубоких вен, тромбоз сагиттального синуса, атриальный тромбоз и тромбозы венозных катетеров. Также известно о клинически выраженном геморрагическом синдроме, иногда фатальном, повышенной кровоточивости и экхимозах.

Со стороны СК: лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, тяжелая гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия от легкой до тяжелой степени, которая обычно проходит при отмене препарата и применении инсулина и в/в инфузии растворов.

Наблюдались также гипогликемия, сильная жажда и гипонатриемия, мочекислая нефропатия, гиперурикемия, гипопротеинемия и периферические отеки. Отмечены случаи гипоальбуминемии, протеинурии, потеря массы тела и метаболический ацидоз. Терапия препаратом связана с повышением содержания аммония крови при ферментативном расщеплении L-аспарагина до аспартата.

Со стороны ЦНС: эпилептический статус, судороги, сомноленция, кома, недомогание, нарушение мышления, головокружение, эмоциональная лабильность, головные боли, потеря чувствительности губ, парестезии, изменения настроения, синдром паркинсонизма, смятение, дезориентация. При окончании лечения эти побочные эффекты проходили спонтанно.

Со стороны МС: повышение уровня азота мочевины сыворотки, креатинина, частое мочеиспускание, гематурия вследствие тромбоцитопении, тяжелый геморрагический цистит, почечная дисфункция и ПН.

На ССС: боль в груди, подострый бактериальный эндокардит, АГ, тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.
Со стороны ОДС: диффузные и локальные костно-мышечные боли, артрапгии, напряженность и скованность в суставах.
Со стороны ДС: кашель, носовые кровотечения, тяжелый бронхоспазм, инфекция верхних отделов дыхательных путей.
Дерматологические реакции: прурит, облысение, волдыри, пурпура, депигментация рук, грибковые поражения, побеление и исчерченность ногтей, простая эритема, петехиальная сыпь.

Местные реакции: местный отек, реакции в месте инъекции (включая боль, воспаление или гиперемию).
Прочие: недомогание, повышенное потоотделение (ночью), вторичные инфекции, сепсис, септический шок.

Противопоказания

— панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
— серьезные геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой (в анамнезе);
— тяжелые АР в анамнезе (например, генерализованная крапивница, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия или тяжелые побочные реакции при применении пэгаспаргазы);
— беременность; период лактации (грудного вскармливания).

Передозировка

Анафилактические реакции. Специфический антидот неизвестен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения адреналина, кислорода, в/в ГКС и антигистаминных препаратов.

Взаимодействие с другими лекарствами

Угнетение пэгаспаргазой сывороточных протеинов может повысить токсичность других препаратов, связывающихся с белком. Препарат может влиять на действие таких ЛС, как метотрексат, для фармакотерапевтического эффекта которого требуется клеточная репликация. Препарат
может конкурировать в ферментной детоксикации печени с другими препаратами.

  • 725