ПАКЛИТАКСЕЛ (PACLITAXEL)

Синонимы

Абитаксел (Abitaxel), Интаксел (Intaxel), Митотакс (Mitotax), Паклитакс (Paclitax), Паклитакселэбеве (Paclitaxelebewe), Паксен (Рахеnе),
Таксол (Taxol).

Состав и форма выпуска

Паклитаксел. Раствор для инфузий (в 1 мл — 6 мг; в 1 фл. — 30 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия паклитаксела связан со способностью стимулировать «сборку» микро трубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать, предотвращая деполимеризацию, их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «пучков» микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множества звездчатых скоплений (астеров) во время митоза. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. В экспериментальных исследованиях установлено, что препарат обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

Сmax и AUC дозозависимы. Связь с белками плазмы — 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани — 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается, преимущественно, в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита — 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).
Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2, соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов.

Показания

Метастазирующие формы рака яичников или рака молочной железы, немелкоклеточный рак легкого.

Применение

Дозу определяют индивидуально с учетом показаний, состояния больного и числа лейкоцитов в периферической крови.

Побочное действие

На СК: миелодепрессия; выраженная нейтропения; тромбоцитопения, выраженная тромбоцитопения; анемия.
АР: кожная сыпь, приливы; отек Квинке, бронхоспазм, генерализованная крапивница.
На ССС: артериальная гипотензия; брадикардия; подсердно-желудочковая блокада, желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией; периферические отеки.
На ЦНС: периферические невропатии, проявляющиеся, главным образом, парестезиями.
На кожу: обратимая алопеция.
На ОДС: артралгии и/или миалгии.
На ПС: тошнота и рвота; диарея; анорексия; мукозиты; запоры; явления кишечной непроходимости; резкое повышение активности ACT, ЩФ, концентрации билирубина в плазме.
Местные реакции: гиперемия, тромбофлебит в месте введения препарата, болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.
Прочие: астения и общее недомогание, снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к паклитакселу, а также к другим препаратам в полиоксиэтилированном касторовом масле; выраженная нейтропения (менее 1500/мм2); беременность; лактация.

Передозировка

Симптомы.
Угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение.
Симптоматическое. Специфические антидоты паклитаксела неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарствами

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина). В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может меняться.

Ингибиторы микросомального окисления (в т. ч., кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

При применении препарата в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении препарата перед введением доксорубицина (паклитаксел вводили в течение 24 ч, доксорубицин в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином возможно повышение содержания доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении паклитаксела в течение 3 ч каких либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.

Паклитаксел.Доп.информация
Вещество природного происхождения (C 47H51NO14 ) — дитерпеноид со сложным «таксановым» трициклическим ядром.

Белый или почти белый кристаллический порошок. Нерастворим в воде.
Впервые выделен в 1971 г. из коры тисового дерева Taxus brevifolia.

В настоящее время получают также полусинтетическим и синтетическим путем. Химической модификацией молекулы паклитаксела создан близкий к нему препарат доцетаксел (таксотер), обладающий несколько большей активностью.

По механизму цитостатического действия препарат отличается от алкалоидов барвинка (винбластина, винкристина и колхицина) тем, что не только не ингибирует, но и стимулирует образование микротубул.

  • 897