НИЛОТИНИБ (NILOTINIB)

Синонимы

Тасигна (Tasigna).

Состав и форма выпуска

Нилотиниб гидрохлорида моногидрат.
Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные (220,6 мг, что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Всr-АbI онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Всr-АbI онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматинибрезистентных 32/33 мутантных форм Всг-АbI-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — в течение первых 3 мес терапии (медиана 2,8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Т1/2 препарата в плазме крови составляет около 3 ч, прием пищи повышает биодоступность нилотиниба на 15-29%. Связывание с белками плазмы — около 98%. Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует, в основном, в неизмененном виде.

Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью. Т1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч. После однократного применения более 90% дозы нилотиниба выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде.

Показания

Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Применение

Нилотиниб следует принимать 2 р/сут (каждые 12 ч), через 2 ч после еды. После применения препарата принимать пищу можно не ранее чем через 1 ч. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой.

В случае пропуска очередной дозы не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу. Рекомендуемая доза нилотиниба составляет 400 мг 2 р/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл следует;
1) отменить препарат и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75 000/мкл;
2) возобновить лечение препаратом в течение 2 нед в дозе, применявшейся до прерывания терапии;
3) при сохранении цитопении уменьшить дозу до 400 мг 1 р/сут.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию следует прервать. После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 р/сут. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 400 мг 2 р/сут.

Побочное действие

Инфекционные заболевания: пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Со стороны СК: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, панцитопения; тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: повышение активности липазы; повышение в плазме крови активности амилазы, повышение уровня липазы, КФК, ЩФ, АЛТ, ACT, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; гипокапиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина.

Со стороны ЭС: гипертиреоидизм; гипотиреоидизм, тиреодит, СД.
На ЦНС и периферическую НС: головная боль (15%); головокружение, парестезии, бессонница;внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны органов чувств: вертиго; внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром «сухого» глаза; отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.

На ССС: сердцебиение, увеличение интервала Q-T на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; СН, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; ИМ, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны ДС: одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; легочная гипертензия.

На ПС: тошнота, запоры, диарея, рвота, боль в животе, анорексия, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, ACT, ГГТ, уровня билирубина; иногда — повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, алопеция, экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; эксфолиативная сыпь, экхимозы; узловатая
эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.
Со стороны ОДС: миалгия, артралгия, боль в костях, спазм мышц; мышечная слабость; артрит, отеки суставов.
Со стороны МС: дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; ПН, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Прочие: повышенная утомляемость, астения, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, ночная потливость; боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.

Противопоказания

Беременность; период лактации; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами

На абсорбцию и последующую элиминацию могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т. ч., с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии ЛС, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4.

Следует также избегать одновременного применения с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови.

При одновременном приеме с ЛС, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т. ч., фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой), возможно снижение концентрации нилотиниба.

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию ЛС, элиминирующихся при участии этих ферментов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон.

Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном
применении варфарина и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с ЛС, вызывающими удлинение интервала Q-T (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации препарата.

При необходимости возможно применение препарата вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

  • 2817