МЕТОТРЕКСАТ (METHOTREXATE)

Синонимы

Веро-метотрексат (Vero-methotrecsate), Зексат (Zexate), Метотрексат-эбеве (Methotrexat-ebewe), Трексан (Trexan), Триксилем (Trixilem),
Эмтексат(Emtexate).

Состав и форма выпуска

Метотрексат.
таблетки (2,5 мг, 5 мг, 10 мг);
лиофилизированное сухое вещество для инъекций (в 1 фл. — 5 мг, 20 мг, 50 мг, 500 мг, 1 г);
раствор для инъекций (в 1 амп. — 5 мг, 50 мг; 1 г).

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов — антагонистов фолиевой кислоты. Препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывает их гибель.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, пища замедляет всасывание.
Биодоступность — 60%. Связывание с белками плазмы крови — 50-60%. Проникает через плаценту, поступает в грудное молоко.

Vd — 0,4-0,8 л/кг. T1/2 — зависит от дозы: в низких дозах — 3-10 ч, в высоких — 8-15 ч. Метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде; с мочой 80-90% и с желчью около 10%.

Показания

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Применение

Устанавливают индивидуально с учетом нозологической формы заболевания, выбранной программы химиотерапии, динамики показателей периферической крови.

Побочное действие

Со стороны СК: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия. На ПС: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко — энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

На ЦНС и периферическую НС: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата — головокружение, неясность зрения, головная боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны ДС: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
Со стороны МС: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.

Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.

АР: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса—Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

Противопоказания

Нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность, пребывание на солнце.

Передозировка

Симптомы.
Анорексия, прогрессивная потеря массы тела, мелена, лейкопения, депрессия и кома.
Лечение.
Кальция фолинат (лейковорин) — мощное средство нейтрализации миелотоксического действия метотрексата. Лейковорин следует вводить при малейшем подозрении на передозировку препарата. Его доза должна быть равна или больше соответствующей дозы метотрексата. Лейковорин вводят путем в/в инфузии в дозе до 75 мг в течение 12 ч.

С последующим введением 12 мг в/м 4 раза каждые 6 ч. При появлении побочных реакций на средние дозы метотрексата,
6-12 мг лейковорина может быть введено через 6 ч 4 раза в/м.

Взаимодействие с другими лекарствами

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т. ч., аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т. ч., пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т. ч., тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессиии стоматита. При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммуный ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

  • 1469