ЛАПАТИНИБ (LAPATINIB)

Синонимы

Тайверб (Tyverb).

Состав и форма выпуска

Лапатиниба дитозилата моногидрат. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (405 мг, что соответствует содержанию лапатиниба 250 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR/ ErbB1 и human epidermal growth factor receptor — HER2+/ neu/ErbB2+).

Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ЕгЬВ1- и ЕгЬВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лигандрецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro, была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина Р и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков.

Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Фармакокинетика

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 до 100%. Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, Cmax приблизительно в 2,5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.

Связывание с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови более чем 99%. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов. В клинически значимых концентрациях ингибирует СУРЗАи CYP2C8 и незначительно ингибирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Выведение Т1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 сут приема, Т1/2равновесного состояния составляет 24 ч. В основном выводится кишечником — в среднем 27% в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Показания

Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)рецепторов, в составе сочетанной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Применение

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином. Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб)/сут однократно ежедневно.

Лапатиниб принимают за 1 ч до или через 1 ч после приема пищи. Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т. е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/мг поверхности тела/сут, в 2 приема (каждые 12 ч), ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день.

Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 мин после еды. Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Побочное действие

При монотерапии лапатинибом.
На ПС: анорексия, диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота; гипербилирубинемия, повышение
уровня АПТ, ACT, ЩФ.
На ССС: снижение фракции выброса левого желудочка (90% — симптоматическое). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата.
Со стороны ДС: интерстициальный легочный процесс/пневмонит.
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (включая акне).
Со стороны организма в целом: слабость. При комбинации лапатиниба с капецитабином: очень часто — диспепсия, стоматит, запор, боли в абдоминальной области, гипербилирубинемия, сухость кожи, мукозит, боли в спине и конечностях, головная боль.

Противопоказания

Беременность; период лактации; повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Передозировка

Симптомы: диарея 3-й степени и рвота на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Взаимодействие с другими лекарствами

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок и др.) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др.) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях.

Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Р-гликопротеин и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба. Лапатиниб ингибирует транспортные белки Р-гликопротеин, BCRP и ОАТР1В1 in vitro.

Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин Р (например, дигоксина), BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

  • 1191