ИНЕДЖИ (Inegy)

Состав и форма выпуска

Эзетимиб + симвастатин. Таблетки (10 мг + Ю мг; 10 мг + 20 мг; 10 мг + 40 мг; 10 мг + 80 мг).

Фармакологическое действие

Комбинированный гиполипидемический препарат. Содержит эзетимиб и симвастатин — два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга своим механизмом действия.

Холестерин поступает в плазму крови в результате интестинальной абсорбции и эндогенного синтеза. Препарат уменьшает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина. Инеджи снижает повышенный уровень общего холестерина, ЛПИП, аполипопротеинов В (АроВ), ТГ и липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП), и повышает уровень ЛПВП путем двойного ингибирования: абсорбции и синтеза холестерина.

Эзетимиб.
Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень. После 2-недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54 по сравнению с плацебо. Эзетимиб замедляет абсорбцию 14С- Хс и никак не действует на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Симвастатин.
После приема внутрь в виде неактивного лактона симвастатин подвергается гидролизу с образованием соответствующего Р-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент запускает начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина — конверсию ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни Л ПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень АроВ также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижается.

Фармакокинетика

Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

Сmах эзетемиба в плазме крови после приема препарата внутрь достигается через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, т. к. он нерастворим ни в одном из водных растворителей, используемых для инъекций. Прием пищи не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 92% соответственно.

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч. Выводится через кишечник и почками (73% и 11% соответственно).

Симвастатин. Биодоступность Р-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5 от дозы. Помимо Р-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита. Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина. Распределение. Эзетимиб, симвастатин и Р-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%.

Симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1,3-2,4 ч после приема препарата. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при «первом прохождении» через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты препарата выводятся с желчью. Симвастатин выводится почками (13%), и через кишечник (60%).

Показания

Первичная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, липопротеинов невысокой плотности, для повышения уровня ЛПВП), гетерозиготная (семейная и несемейная) гиперхолестеринемия, смешанная гиперлипидемия, гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии, например ЛПНП-аферезу, так и при ее отсутствии) для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП.

Применение

До начала терапии препаратом пациенты должны перейти на гипохолестеринемическую диету и соблюдать ее на протяжении всего курса лечения. Препарат назначают внутрь 1 р/сут, вечером, независимо от приема пищи. Доза зависит от начального уровня ЛПНП, цели лечения и терапевтического эффекта и может варьироваться от 10/10 мг (10 мг эзетимиба + 10 мг симвастатина) до 10/80 мг (10 мг эзетимиба + 80 мг симвастатина) в сутки.

Побочное действие

Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, боли в животе, холелитиаз, холецистит, желтуха, гепатит, тошнота, панкреатит, печеночная недостаточность, повышение печеночных трансаминаз в сыворотке (АЛТ и/или ACT в 3 раза и более), тромбоцитопения, анемия, миалгия, артралгия, миопатия/рабдомиолиз, головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, астения.
Аллергические реакции : редко — кожная сыпь и крапивница; очень редко — анафилактические реакции и ангионевротический отек.

Противопоказания

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии, умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); беременность, период лактации (грудного вскармливания), возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Передозировка

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином без клинически значимых последствий для пациентов; максимальная принятая доза составила 3,6 г. Лечение: антидотов к эзетимибу и симвастатину не имеется. В случае передозировки препарата рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими лекарствами

При применении препарата, особенно в высоких дозах, в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4, например с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. При необходимости, проведения терапии итраконазолом, эритромицином,кларитромицином или телитромицином прием инеджи следует прекратить.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск развития миопатии, т. к. препятствуют выведению симвастатина. Следует избегать одновременного приема препарата с другими ЛС, содержащими сильные ингибиторы CYP3A4, если только ожидаемая польза комбинированной терапии не превышает существующий риск. При одновременном применении инеджи и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако такое увеличение не является клинически значимым.

Безопасность и эффективность инеджи в комбинации с фибратами (за исключением фенофибрата) недостаточно изучены. Предполагается, что фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к ЖКБ. При одновременном применении препарата инеджи, особенно в высоких дозах, с циклоспорином, даназолом или никотиновой кислотой (более 1 г/сут) возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

Инеджи в сочетании с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) следует назначать с осторожностью, т. к. никотиновая кислота в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Для пациентов, принимающих циклоспорин или даназол в дозе более 1 г/сут, доза инеджи не должна превышать 10/10 мг/сут.

Следует оценить потенциальную пользу и возможный риск при необходимости назначения инеджи пациентам, получающим циклоспорин или даназол. При назначении инеджи в сочетании с циклоспорином необходим постоянный контроль концентрации циклоспорина в крови. При одновременном применении инеджи, особенно в высоких дозах, с амиодароном или верапамилом возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Имеются данные о развитии миопатии у 6 пациентов, принимавших участие в соответствующих клинических исследованиях и получавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, доза инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут.

Следует избегать сочетанного применения инеджи в дозах, превышающих 10/20 мг/сут, с амиодароном или верапамилом, если только преимущества сочетанной терапии не превышают потенциального риска миопатии. У пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно с инеджи, может повышаться риск развития миопатии, поэтому таким пациентам необходим клинический контроль. У пациентов, получающих дилтиазем и инеджи в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует изофермент CYP3A4.

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и другими препаратами, являющимися субстратами метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, и ЗА4 или N-ацетилтрансфераз. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не обладает СУРЗА4-ингибирующей активностью, поэтому его влияние на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4, маловероятно. При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении инеджи и колестирамина нарастающее снижение ЛПНП может стать менее выраженным.

Симвастатин умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов, удлиняя протромбиновое время; пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, необходим тщательный контроль показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время) до первого приема инеджи. Последующие измерения должны быть регулярными до достижения стабильных показателей MHO, затем измерения проводят с обычной периодичностью, рекомендованной для контроля при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При отмене препарата и изменении дозы инеджи проводят внеочередное определение параметров свертываемости крови.

У пациентов, не принимающих антикоагулянты, терапия симвастатином не вызывала кровотечений или изменений параметров свертываемости крови. При-одновременном приеме инеджи и антацидов незначительно снижается уровень абсорбции эзетимиба, при этом его биодоступность не меняется.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизирующихся данным изоферментом. Употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА-редуктазу. Поэтому следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока.

Справочник лекарств

  • 678