ЭВЕРОЛИМУС(EVEROLIMUS)

Синонимы

Сертикан (Certican).

Состав и форма выпуска

Эверолимус. Таблетки диспергируемые круглые, плоские (100 мкг, 250 мкг); таблетки круглые, плоские (250 мкг, 500 мкг, 750 мкг, 1 мг).

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.

Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус- РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток).

Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиапьных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика

После приема внутрь Сmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 мг до 15 мг. Биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

При приеме препарата с очень жирной пищей Сmax AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, эверолимус следует принимать или одновременно с пищей, или без нее. Связывание с белками плазмы — 74%. Vd — 342±107 л. Т1/2 составляет 28±7 ч.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Метаболиты не имеют существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы.

После приема препарата Cmax составляет 1-2 ч. Выводится с калом (80%) и мочой (5%) в виде метаболитов. Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации.

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Применение

Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза препарата для взрослых пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 р/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации.

Суточную дозу препарата всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее, в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными.

Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3,5 г/дл), протромбиновое время более 1,3 MHO (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.

Побочное действие

Со стороны СК: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромбо- тическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.
Со стороны ЭС: гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: ГХс, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.
На ССС: перикардиальный выпот, повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны ДС: плевральный выпот, пневмония; иногда — пневмонит.
На ПС: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.
Со стороны ОДС: миалгия.
Со стороны МС: инфекции мочевых путей; иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. При приеме препарата следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка — переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эрероли- муса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CVP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с субстратами СYРЗА4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор СYРЗА4/Р-гликопротеина). При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать его концентрацию в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; препараты для лечения ВИЧ /эфавиренз, невирапин/).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Справочник лекарств

  • 3792