ЭТРАВИРИН (ETRAVIRINE)

Синонимы

Интеленс (Intelence).

Состав и форма выпуска

Этравирин. Таблетки (100 мг).

Фармакологическое действие

Этравирин — противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 менее 10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/ или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо всасывается. 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с альфа1-кислым гликопротеином (97,66-99,02%). Метаболизируется в печени с участием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, изоферментов семейства CYP2C с последующим процессом глюкуронизации. Т1/2— 30-40 ч. Выводится в виде метаболитов и в неизмененном виде. В виде метаболитов преимущественно с мочой (до 93%), в неизмененном виде с калом (до 86%). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и с ПН фармакокинетику этравирина не изучали.

Показания

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

Применение

Препарат всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Взрослым назначают внутрь по 200 мг (2 таб) 2 р/сут после еды. Максимальная суточная доза — 400 мг. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) и функции почек коррекции дозы не требуется.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принимать ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а надо просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Этравирин в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому его выведение с помощью гемодиализа и перитонеального диализа скорее всего несущественно.

Побочное действие

На ССС: часто — повышение АД; иногда — ИМ, фибрилляция предсердий, стенокардия, умеренно выраженный геморрагический инсульт. Со стороны СК: тромбоцитопения, анемия.

На ЦНС и периферическую НС: часто — периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда — судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения. Со стороны органов чувств: затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны ДС: бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
На ПС: очень часто — диарея, тошнота; часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны МС: ПН.Со стороны обмена веществ: часто — гипертриглицеридемия, СД, гипергликемия, ГХс, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда — анорексия, умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.

Дерматологические реакции: очень часто — кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда — отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия. Со стороны иммунной системы: синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.

АР: умеренно выраженный ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса—Джонсона. Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, ОХс, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, ACT и снижение числа нейтрофилов. Прочие: усталость, вялость, гинекомастия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время неизвестны, а его механизмы недостаточно изучены.

Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci.

Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и при необходимости лечения.

Противопоказания

Возраст до 18 лет, беременность, лактация, непереносимость галактозы, лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, повышенная чувствительность к этравирину или другим компонентам препарата. Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Это количество с малой вероятностью может вызвать симптомы непереносимости лактозы. Препарат нельзя назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Передозировка

Данные о передозировке препарата у человека ограничены.

Лечение: общая поддерживающая симптоматическая терапия, включающая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью эффективно также введение активированного угля.

Этравирин обладает выраженной способностью связываться с белками плазмы, поэтому диализ скорее всего не приведет к удалению из организма существенного количества препарата. Специфического антидота этравирина не существует.

Взаимодействие с другими лекарствами

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19. а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты. Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме, и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Этравирин не рекомендуется применять одновременно с другими ненукле-озидными ингибиторами обратной транскриптазы. Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.Диданозин(400мг 1 р/сут)в комбинации с этравирином можно применять без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема этравирина (который следует принимать после еды). Тенофовир (300 мг 1 р/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз.

Другие (например, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Не рекомендуется одновременно с этравирином применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

При комбинации этравирина с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 р/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина. При одновременном применении с нелфинавиром возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме. При одновременном применении с фосампренавиром возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).

Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и этравирин (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%). При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритона-вир может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Этравирин можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир, с комбинацией дарунавир/ритонавир, с комбинацией лопинавир/ритонавир, с комбинацией сакви-навир/ритонавир без коррекции доз.

Предполагается, что при одновременном применении этравирина и энфувиртида взаимодействия не происходит. Взаимодействие с прочими ЛС. Антиаритмические средства (амиодарон, бепри-дил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин): концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с этравирином. При одновременном применении этравирина и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций последних 8 плазме. Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с этравирином. Рекомендуется проводить мониторинг MHO.

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) являются индукторами изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина 8 плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.

Противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол): флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентрации этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C.

Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов. Противомикробные средства: азитромицин элиминируется почками, и поэтому он скорее всего не взаимодействует с этравирином. Кларитромицин (500 мг 2 р/сут): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении Mycobacterium avium complex (MAC) может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных MAC, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например азитромицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта. Комбинацию с рифабутином (300 мг 1 р/сут) можно применять без коррекции доз. Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он скорее всего не взаимодействует с этравирином. Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме. Дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрацию этравирина в плазме.

Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта этравирина. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии. Комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и этравирина можно применять без коррекции доз. Этривирин нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентрации этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта. При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 р/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

Правастатин, скорее всего, не взаимодействуете препаратом. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме. Флувастатин, розувастатин и в меньшей степени питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9, и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин 150 мг 2 р/сут) можно назначать одновременно без коррекции доз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении этравирина одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме. Опиоидные анальгетики (метадон 60-130 мг/сут) не требовали коррекции при одновременном применении с этравирином.

При одновременном применении с этравирином ингибиторов ФДЭ5 (сильденафил, варденафил, тадалафил 50 мг) может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации сильденафила и N-десметилсильденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно). При комбинации с ингибиторами протонной помпы (омепразол 40 мг 1 р/сут) коррекции доз не требуется. При комбинации с ингибиторами обратного захвата серотонина (пароксетин 40 мг 1 р/сут) коррекции доз не требуется.

Справочник лекарств

  • 2689