ЭРЛОТИНИБ (ERLOTINIB)

Синонимы

Тарцева (Tarceva).

Состав и форма выпуска

Эрлотиниба гидрохлорид. Таблетки, покрытые оболочкой (27,32 мг, что соответствует содержанию эрлотиниба 25 мг; 1 таб — 109,29 мг, что соответствует содержанию эрлотиниба 100 мг; 1 таб — 163,93 мг, что соответствует содержанию эрлотиниба 150 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека 1-го типа, EGFR — рецептор эпидермального фактора роста).

Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Фармакокинетика

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Сmax в плазме составляет 1,995 нг/мл и достигается через 4 ч. Биодоступность эрлотиниба — 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

Распределение Cmax достигается на 7-8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя Cmax эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. Кажущийся Vd — 232 л с распределением в ткань опухоли.

В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Сmax в плазме в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы (альбумин и кислый а1-гликопротеин) — 95%, Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, в меньшей степени CYP1A2 и легочной изоформы CYP1A1.

Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
и 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Средний Т1/2 составляет 36,2 ч.

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с калом (более 90%) и незначительно с мочой. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого а,-гликопротеина, а его повышение — у курильщиков.

Показания

— местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;
— местнораспространенный неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы в качестве терапии 1-й линии в комбинации с гемцитабином.

Применение

Препарат принимают внутрь 1 р/сут не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. При немелкоклеточном раке легкого препарат назначают по 150 мг ежедневно, длительно. При раке поджелудочной железы — по 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию следует прекратить. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени.

Безопасность и эффективность применения у пациентов с печеночной недостаточностью, с нарушением функции почек и у больных в возрасте до 18 лет не изучались. При необходимости коррекции дозу рекомендуется уменьшать постепенно, каждый раз на 50 мг.

Побочное действие

На ПС: анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боли в животе; желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС), нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, ACT, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; кератит, выявлен случай перехода в язву роговицы.
Со стороны ДС: кашель, одышка; носовое кровотечение; интерстициальные заболевания легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с фатальным исходом).

На ЦНС и периферическую НС: головная боль, невропатия, депрессия.
Дерматологические реакции: сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении), пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.

Противопоказания

Беременность; период лактации; повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата. С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени, пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Однократные дозы эрлотиниба до 1600 мг внутрь переносятся хорошо.
Симптомы.
При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания, иногда повышение активности печеночных трансаминаз.
Лечение.
Приостанавливают прием препарата и проводят симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарствами

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и др.) снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин и др.) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме.

При одновременном применении эрлотиниба с варфарином и другими производными кумарина отмечено повышение MHO и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с введением варфарина.

  • 3444