ДОКСОРУБИЦИН (DOXORUBICIN)

Синонимы

Адрибластин (Adriblastin), Бластоцин (Blastocin), Доксолем (Doxolem), Доксорубифер (Doxorubifer), Келикс (Caelyx), Мега-липодокс (Mega-lipodox), Растоцин (Rastocin), Синдроксоцин (Sindroxocin).

Состав и форма выпуска

Доксорубицин.
сухое вещество для инъекций (в 1 фл. — 10 мг, 50 мг);
лиофилизированное сухое вещество для инъекций в 1 фл. — 10 мг, 50 мг);
раствор для инъекций (в 1 мл — 0,03 г, 0,06 г).

Фармакологическое действие

Доксорубицин — противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и в2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, распределение — относительно равномерное. Не проникает через ГЭБ. Проникает через плаценту. Связывание с белками плазмы составляет около 75%. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Vd — 1,93 л/м2.

Т1/2 — трехфазный: начальный — 10 мин, второй фазы 1-3 ч, окончательный 20-48 ч (максимальный до 231 ч). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40-50%), и мочой (5-12%).

Показания

Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, нейробластома, рак молочной железы, рак яичников.

Применение

Вводят только в/в. Назначают 60-75 мг/м21 раз в 3-4 нед; или 20-30 мг/м2 в течение 3 сут каждые 3-4 нед; или 30 мг/м21 р/нед в течение 3-4
нед. Перерыв между курсами 3-4 нед.

В мочевой пузырь вводят 30-50 мг 1 р/нед. Курсовая доза препарата не должна превышать 500-550 мг/м2. С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями сердца.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, печени, ЭКГ и УЗИ сердца. При количестве лейкоцитов менее 3300-3500/мм3 и тромбоцитов менее 100 000/мм3 дозу препарата уменьшают на 50%. Если содержание билирубина повышено в 2-3 раза, то дозу препарата уменьшают на 50-75%, соответственно.

В случае экстравазации необходимо немедленно удалить инъекционную иглу, обколоть место инъекции раствором гидрокортизона в дозе 100 мг, положить лед, затем наложить спиртовую повязку.

Побочное действие

На ССС: тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада пучка Гиса, поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной СН (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудатиеный плеврит, ритм галопа), перикардит/миокардит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

На ПС: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистой оболочки ЖКТ), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны МС: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Дерматологические реакции: обратимая полная алопеция, возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 мес после прекращения введения препарата; гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд; гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.
АР: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: возможна эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, флебит или тромбофлебит, флебосклероз, особенно если доксорубицин вводят повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и 12-перстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.
Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Противопоказания

— беременность; период лактации (грудное вскармливание); возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим антрациклинам и антрацендионам.
— лейкопения, анемия, тромбоцитопения, острый гепатит;
— билирубинемия.

Для в/в введения:
— выраженная миелосупрессия;
— выраженная печеночная недостаточность;
— тяжелая СН, аритмия, недавно перенесенный ИМ;
— предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
— ветряная оспа;
— опоясывающий герпес.

Для введения в мочевой пузырь:
— инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспаление мочевого пузыря.

С осторожностью применять препарат при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при гипербилирубинемии, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, при уратном нефролитиазе (в т. ч., в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.

Передозировка

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ПС, острая кардиотоксичность.
Лечение: антидот к доксорубицину неизвестен, проведение симптоматической терапии.

Взаимодействие с другими лекарствами

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном применении других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид), требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Стрептозоцин увеличивает Т1/2 доксорубицина. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень. Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии. Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.

Фармацевтическое взаимодействие. Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, 5-фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

  • 960