ДАЗАТИНИБ (DASATINIB)

Синонимы

Спрайсел (Sprycel).

Состав и форма выпуска

Дазатиниб. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (20 мг, 50 мг, 70 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, ЕРНА2 и PDGFR . С помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL-киназы.

Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК), и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика

После приема внутрь Сmax в плазме крови достигается через 0,5-6 ч. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут.

Влияние пищи не было клинически значимым. Кажущийся Vd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве.

Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы — 96 и 93%, соответственно. Активно метаболизируется, главным образом при участии фермента CYP3A4, а также ферментов флавинсодержащей монооксигеназы 3 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы.

В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CVP3A4. Т1/2 — 3-5 ч. Выводится, главным образом, с калом, в основном в виде метаболитов.

Показания

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный властный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
— острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Применение

Таблетки следует проглатывать целиком. При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 р/сут утром или вечером независимо от приема пищи. В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 мг 2 р/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут).

Если отсутствуют изменения состава крови или цитогенетический ответ, возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 р/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой — до 100 мг 2 р/сут.

Побочное действие

На ПС: диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны ДС: легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны ЦНС: извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; амнезия, НМК, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны СК: тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — снижение коагуляции, эритробластопения.
Со стороны ОДС: часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; тендинит, рабдомиолиз.
На ССС: сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, ИМ, приливы жара, снижение или повышение АД; перикардит,
желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала Q-T на ЭКГ.

Со стороны МС: учащенное мочеиспускание, ПН; протеинурия.

Со стороны половой системы: гинекомастия; нарушения менструального цикла, снижение либидо.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.
Дерматологические реакции: задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности КФК, повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокапьциемия, гипофосфатемия.
Прочие: слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); повышенная чувствительность к препарату.

Противопоказания

— беременность; период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20-40 мг/сут. Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.

Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Одновременное применение антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата. Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

  • 3154