ДАРУНАВИР (DARUNAVIR)

Презиста

Синонимы

Презиста (Prezista).

Состав и форма выпуска

Дарунавира этанолат. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (300 мг, 400 мг, 600 мг).

Фармакологическое действие

Дарунавир- противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 -го типа ( ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag — Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1, устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 р/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 были выше, чем у здоровых людей.

Связывание дарунавира с белками плазмы — 95% (преимущественно с а1-кислым гликопротеином). Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома, преимущественно CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. Выводится в виде метаболитов с калом — 79,5% и с мочой — 13,9% и в неизмененном виде с калом — 41,2% и с мочой — 7,7%.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Применение

Препарат принимают внутрь. Препарат всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Для взрослых рекомендуемая доза составляет 600 мг 2 р/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 р/сут; комбинацию принимают во время еды.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия; анорексия, ГХс, гиперлипидемия, СД, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию, может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.

На ЦНС и периферическую НС: головная боль, спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая невропатия, гипестезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака.

На ПС: диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия.

Со стороны органа слуха: головокружение.
На ССС: ИМ, тахикардия, АГ.
Со стороны ДС: одышка, кашель, икота.

Со стороны ОДС: артралгия, боли в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз. У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, миозит и рабдомиолиз.

Со стороны МС: острая ПН, нефролитиаз, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.
Дерматологические реакции: липоатрофия, ночная потливость, экзема, алопеция, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. АР: аллергический дерматит, токсикодермия, лекарственный дерматит, многоформная эритема, синдром Стивенса—Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: при лечении комбинацией с ритонавиром — повышение уровня ТГ, амилазы, ОХс, ГГТ, увеличение АЧТВ, повышение уровня липазы, АЛТ, ACT и снижение числа лейкоцитов, процентного содержания нейтрофилов, общего абсолютного числа нейтрофилов и числа лимфоцитов. Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% пациентов.

Прочие: фолликулит, астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Противопоказания

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс), — с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препарата с ритонавиром можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Передозировка

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Лечение:
специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

Взаимодействие с другими лекарствами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/рито-навир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/ или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды. Взаимодействие между тенофовиром и комбинацией дарунавир/ритонавир не является клинически значимые.

Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме, коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, запьцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Взаимодействие эфавиренза с комбинацией дарунавир/ритонавир не является клинически значимым. Взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и невирапином не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Комбинации дарунавир/ ритонавир и лопинавир/ритонавир не рекомендуется применять одновременно. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с даруновиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В присутствии комбинации дарунавир/ ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг до 600 мг 2 р/сут. Взаимодействие других ингибиторов протеазы не изучали.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т. к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, т. к. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.

При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг MHO. Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома Р450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

При совместном применении концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина. Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрацию в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира. При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ ритонавир. Учитывая это, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса не оказывали влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиро-лимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола.

В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства. Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром. При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 (сильденафила) и комбинации дарунавир/ритонавир.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома Р450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. Исследование взаимодействия между пароксетином или сертралином и комбинацией дарунавир/ритонавир показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.

С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного действия.

Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Справочник лекарств

  • 3236