БУСУЛЬФАН (BUSULFAN)

Синонимы

Миелосан (Myelosan), Милеран (Муleran).

Состав и форма выпуска

Бусульфан. Таблетки (2 мг).

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат апкилирующего действия. Оказывает цитостатическое действие на миелоидные клетки. В относительно малых дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз.

Фармакокинетика

У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме носит индивидуальный характер и зависит от дозы (от 20 до 80%). Vd — 0,64 ±0,12 л/кг. Связывание с белками плазмы обратимое до 55%, необратимое — 47%.

Проникает в спинномозговую жидкость. Метаболизм бусульфана происходит с участием фермента глютатион-8-трансферазы. T1/2 — 2,3-2,8 ч. Выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов.

Показания

Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия. Отдельные случаи эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Применение

Дозировку препарата устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного и принятой схемы цитостатической терапии.

Побочное действие

Со стороны СК: дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и, особенно, тромбоцитопенией; апластинеская анемия.
На ЦНС и периферическую НС: судороги при использовании высоких доз; myasthenia gravis.
Со стороны органа зрения: изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

На ССС: тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.
Со стороны ДС: синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз, непродуктивный кашель, одышка и гипоксия с симптомами нарушения функции дыхания. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации малоочевидна.

Синдром идиопатической пневмонии — это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение 3 мес после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа.

С помощью рентгенографии грудной клетки и компьютерной томографии выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол, и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии.

Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

На ПС: тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Дерматологические реакции: алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; алопеция при использовании в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистой оболочки полости рта и хейлит, синдром Шегрена.

Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию, вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов.

Со стороны МС: геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.
Со стороны половой системы: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при
лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания
после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста.

Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; угнетение функции яичников и аменорея с
симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось
восстановление функции яичников при продолжении лечения; гинекомастия.

Со стороны организма в целом: клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота,
гиперпигментация кожи), напоминающий надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения
надпочечников, гиперпигментации слизистой оболочки и выпадения волос; распространенная дисплазия эпителия.

У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Противопоказания

Беременность (особенно I ТрМ), лактация. Препарат не назначают в случаях развития властной трансформации, а также после недавней
радиотерапии или химиотерапии.

Передозировка

Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата — угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарствами

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких. Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме.

Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

У пациентов, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота веноокклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более чем на 24 ч после последнего приема бусульфана.

  • 1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звёзд (Рейтинг)
    Загрузка...
  • 679