БОЗЕНТАН (BOSENTAN)

Синонимы

Траклир (Tracleer).

Состав и форма выпуска

Бозентан (в форме моногидрата). Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета (62,5 мг, 125 мг).

Фармакологическое действие

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Вазодилататор. Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов. Он индуцирует фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании его с рецепорами ЕТД и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрация ЕТ-1 повышается при сердечно-сосудистых заболеваниях, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний. Бозентан конкурентно блокирует рецепотры ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов.

Фармакокинетика

Биодоступность— 50%, не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы крови — 98%. Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, в т. ч. одного активного. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. Выводится с желчью и незначительно с мочой.

Показания

ЛегочнаяАртериальная гипертензия(первичная, вторичная).

Применение

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии. Начальная доза составляет 62,5 мг 2 р/сут в течение 4 нед, затем дозу увеличивают до поддерживающей дозы 125 мг 2 р/сут.

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Отмена препарата проводится постепенно одновременно с применением альтернативной терапии. При необходимости увеличения дозы бозентана следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что гепатотоксичность препарата зависит от дозы. Побочное действие. В числе побочных эффектов отмечались головная боль, приливы, чувство жара, нарушение функции печени, диспепсия, сухость во рту, отеки нижних конечностей, сердцебиение,артериальная гипотензия, анемия, усталость, кожный зуд. Все эти явления были дозозависимыми.

Противопоказания

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести, исходное превышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза, одновременный прием циклоспорина А, беременность, возраст до 12 лет, повышенная чувствительность к бозентану или к любому из компонентов препарата.

Передозировка

При назначении бозентана здоровым добровольцам однократно в дозе 2400 мг и больным с другими заболеваниями кроме легочной гипертензии в дозе 2000 мг/сут в течение 2 мес наиболее часто встречающимся побочным проявлением была головная боль в легкой или умеренной форме. Отсутствует специфический опыт приема чрезмерной дозы бозентана, превышавшей указанные дозы. Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой функции.

Взаимодействие с другими лекарствами

Следует избегать одновременного применения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует изофермент CYP2C19. Таким образом, концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме бозентана.

Следует учитывать возможность изменений в эффективности ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при использовании комбинации бозентана с ингибиторами изофермента CYP2C9, CYP3A4 (флуконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, ритонавир и др.).

Поскольку эстрогены и прогестагены частично метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, существует риск недостаточности контрацептивного эффекта при одновременном приеме бозентана. По этой причине женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема бозентана. Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при их одновременном применении концентрации бозентана в плазме крови были примерно в 30 раз выше уровней, отмечавшихся при введении только одного бозентана. В стабильной фазе концентрации бозентана в плазме крови были в 3-4 раза выше, чем при применении только одного бозентана. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Концентрации циклоспорина А в крови (субстрат изофермента CYP3A4) снижались примерно на 50%.

Бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней печеночных аминотрансфераз. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина не приводил к клинически значимым изменениям MHO или изменеий используемой дозы варфарина.

Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако рекомендуется более интенсивный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапе повышения дозы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 р/сут в течение 5 дней снижало концентрацию симвастатина в плазме крови (субстрата изофермента CYP3A4) и активного метаболита (3-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови при этом не изменялась.

Справочник лекарств

  • 6927